BS Nguyễn Thanh Thảo – IVFMD Phú Nhuận
 
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) và adenomyosis là hai bệnh lý có liên hệ mật thiết với nhau và có cơ chế sinh lý bệnh tương tự. Cả hai đều có nguồn gốc từ lớp nội mạc trong lòng tử cung. Dòng tế bào biểu mô tuyến NMTC mang đột biến soma và tế bào đệm đi kèm có thể hình thành nên LNMTC khi chúng đi đến bề mặt phúc mạc hoặc buồng trứng (BT) theo dòng máu kinh ngược dòng hoặc hình thành adenomyosis khi các tế bào này bị bắt giữ vào cơ tử cung. Trong cả hai trường hợp, tế bào NMTC đều có khả năng tồn tại và phát triển do đột biến soma biểu mô và bất thường thượng di truyền (epigenetic) của tế bào đệm. Đột biến KRAS phổ biến nhất trong các biến thể gen ở tế bào biểu mô của LNMTC và adenomyosis. Bên cạnh đó, bất thường thượng di truyền ở tế bào đệm cũng tương tự nhau và liên quan đến bất thường biểu hiện của thụ thể nhân, bao gồm thụ thể steroid. Các bất thường này dẫn đến tổng hợp quá mức estrogen bởi men thơm hoá (aromatase) và hoạt tính estrogen bất thường thông qua thụ thể estrogen beta (ESR2). Thiếu hụt biểu hiện thụ thể progesterone gây ra tình trạng đề kháng progesterone ở cả LNMTC và adenomyosis.
 
LNMTC vùng chậu là một hội chứng lâm sàng, đặc trưng bởi thống kinh, đau bụng hạ vị mạn tính, hiếm muộn và có liên quan đến sự phân bố lạc chỗ của NMTC trên quan sát đại thể hoặc mô học ở phúc mạc chậu, BT hoặc các vùng khác của vùng chậu. Bệnh nhân LNMTC biểu hiện triệu chứng trong thời gian dài, bắt đầu từ những năm thiếu niên và kéo dài đến giai đoạn mãn kinh. LNMTC BT hình thành khi tế bào đệm NMTC và tế bào biểu mô bao quanh nang xuất huyết và phát triển dưới tác động của estrogen. Nang LNMTC sâu thường liên quan đến mô NMTC lạc chỗ vùi vào phúc mạc bị viêm và xơ hoá, dính với âm đạo và trực tràng, tạo thành nốt LNMTC ở âm đạo - trực tràng. Sự di chuyển ngược dòng của máu kinh chứa các mảnh mô NMTC được cho là cơ chế trong quá trình hình thành và phát triển của LNMTC vùng chậu. Bằng chứng là đột biến soma tương tự nhau được tìm thấy ở tế bào biểu mô NMTC và tế bào biểu mô của 3 dạng LNMTC vùng chậu, như phúc mạc chậu, BT và nốt âm đạo - trực tràng trên cùng bệnh nhân. Điều này gợi ý đột biến dạng kích hoạt đã cung cấp khả năng tồn tại cho mô NMTC lạc chỗ.
 
Tương tự LNMTC, adenomyosis là bệnh lý phụ thuộc estrogen. Trong adenomyosis, tế bào biểu mô NMTC và các nguyên bào sợi hiện diện lạc chỗ trong cơ tử cung như phần mở rộng của NMTC bình thường hoặc như một vùng được bao quanh bởi các tế bào cơ trơn phì đại. Triệu chứng của adenomyosis gần tương tự với LNMTC, bao gồm: cường kinh, thống kinh, đau vùng chậu mạn tính và hiếm muộn. Tuy cơ chế hình thành adenomyosis vẫn còn tranh cãi, các bằng chứng DNA gần đây cho thấy adenomyosis bắt nguồn từ sự lộn ngược của màng đáy NMTC vào cơ tử cung. Các tế bào lớp đáy NMTC chính vị cũng mang những đột biến soma tương tự các sang thương adenomyosis kế cận. Mặc dù có nhiều đột biến biểu mô được tìm thấy ở LNMTC, adenomyosis biểu hiện duy nhất đột biến hoạt hoá gen KRAS. Các đợt lặp lại của kinh nguyệt là cần thiết trong sinh lý bệnh của LNMTC và adenomyosis. Hành kinh có khả năng làm tăng sự vùi của lớp đáy NMTC vào cơ tử cung và quá trình lồng NMTC vào cơ tử cung.
 
Estrogen cần thiết trong quá trình hình thành và phát triển của LNMTC. Chính vì vậy, các chiến lược điều trị nhằm giảm tổng hợp steriod của BT được xem là lựa chọn điều trị lâu dài thiết yếu. Các chất tương tự GnRH, thuốc ngừa thai phối hợp và progestin được dùng để ức chế tuyến yên, từ đó, ức chế sản xuất steriod của BT trong LNMTC và adenomyosis. Phương pháp này cùng với phẫu thuật bóc u LNMTC BT bảo tồn là lựa chọn ưu tiên hơn so với phẫu thuật cắt tử cung.
 
Đột biến biểu mô trong LNMTC
 
LNMTC vùng chậu được chứng minh là kết quả của các đợt trào ngược dòng máu kinh mang các tế bào NMTC đơn dòng làm tổ ở phúc mạc hoặc bề mặt BT. Cả 3 hình thái của LNMTC như LNMTC bề mặt phúc mạc, LNMTC sâu và LNMTC BT đều được giải thích bởi cơ chế này. Các chứng cứ dựa trên giải mã trình tự gen của tế bào NMTC, tế bào biểu mô của LNMTC và sai lệch thượng di truyền ở tế bào đệm LNMTC. Các nghiên cứu cũng chứng minh sự phụ thuộc estradiol và kháng progesterone là cơ chế phân tử chính cho quá trình viêm trong LNMTC.
 
Giải trình tự exon cho thấy có hơn 4000 đột biến soma ở cả tế bào biểu mô của LNMTC BT và các tế bào NMTC chính vị. Các đột biến có nguy cơ ung thư như KRAS, PIK3CA, FBXW7, PPP2R1A, và PIK3R1 được phát hiện ở hầu hết tế bào biểu mô NMTC chính vị và ở phần lớn các mẫu biểu mô LNMTC. Trên cùng bệnh nhân, có sự bất đồng giữa phân bố đột biến, đột biến PIK3CA thường thấy ở tế bào biểu mô NMTC, trong khi, đột biến KRAS thường được thấy ở tế bào biểu mô của LNMTC. Ngoài ra, đột biến tương tự nhau cũng thấy ở tế bào NMTC chính vị, tế bào LNMTC tại phúc mạc, LNMTC sâu và LNMTC BT trên cùng bệnh nhân. Điều này gợi ý tế bào NMTC chính vị và các sang thương LNMTC có cùng nguồn gốc.
 
Đột biến biểu mô trong adenomyosis
 
Đa số các đột biến quan sát thấy ở adenomyosis và u xơ cơ tử cung (UXCTC) trên một bệnh nhân không giống nhau đã gợi ý sự thiếu mối liên hệ dòng tế bào giữa adenomyosis và UXCTC. Chính vì vậy, mặc dù thường tồn tại cùng nhau, adenomyosis và UXCTC dường như có nguồn gốc bệnh học khác nhau.
 
Một số đột biến được tìm thấy ở adenomyosis, như KRAS và PIK3CA, cũng được tìm thấy ở các tế bào NMTC chính vị lân cận. Điều này gợi ý các đột biến này xuất phát từ các tế bào biểu mô NMTC chính vị trước khi chúng xâm nhập vào cơ tử cung. Cả tế bào LNMTC sâu, mô LNMTC BT và mô adenomyosis đều mang đột biến KRAS trên cùng bệnh nhân. Các bằng chứng trên gợi ý dòng tế bào NMTC mang đột biến KRAS có khả năng xâm lấn, tồn tại và phát triển trong mô cơ tử cung, hình thành nên adenomyosis. Ngoài ra, đột biến KRAS ở adenomyosis còn được tìm thấy ở cả LNMTC và mô ung thư buồng trứng, phổi, tuỵ, đại - trực tràng và liên quan đến tính kháng progesterone.
 
Bất thường thượng di truyền của LNMTC và adenomyosis
 
Khác với tế bào biểu mô, tế bào đệm của NMTC và LNMTC không mang đột biến soma, có thể do tế bào trung mô được lập trình không tích tụ các đột biến. Tuy nhiên, các tế bào đệm LNMTC và adenomyosis mang phần lớn các bất thường thượng di truyền liên quan đến methyl hoá DNA, chỉnh sửa histone, biểu hiện miRNA. Các cơ chế thay đổi thượng di truyền này gây ra bất thường mRNA và biểu hiện protein như men thơm hoá và thụ thể của estrogen và progesterone, thụ thể nhân ở tế bào đệm của LNMTC và adenomyosis.
 
Sản xuất estrogen và hoạt tính của estrogen
 
Thụ thể nhân điều hoà biểu hiện men thơm hoá ở tế bào đệm của LNMTC là NR5A1 /SF-1. Tuy nhiên, cả NR5A1 và các đồng đẳng NR5A2 đều chưa được tìm thấy ở adenomyosis. Chính vì vậy, cơ chế biểu hiện của men thơm hoá ở adenomyosis còn chưa được hiểu rõ. Methyl hoá CpG ở vùng promoter và vùng phiên mã của NR5A1 dường như là cơ chế chính ức chế NR5A1 ở tế bào đệm NMTC bình thường và biểu hiện ở tế bào đệm LNMTC. Yếu tố phiên mã, yếu tố kích thích hướng lên - 2, gắn với vùng promoter được khử methyl của gen NR5A1 kích thích sự biểu hiện của gen này ở tế bào đệm của LNMTC. Sự gắn kết NR5A1 vào vùng promoter gần của gene CYP19A1 dẫn đến biểu hiện men thơm hoá ở tế bào đệm LNMTC.
 
Thụ thể estrogen- a (ESR1) bị ức chế trong khi thụ thể estrogen -b (ESR2) biểu hiện quá mức ở tế bào đệm LNMTC. Tương tự NR5A1, ESR2 được điều hoà bởi vùng promoter được khử methyl và hoạt hoá ở LNMTC, trong khi chúng được methyl hoá và ức chế ở NMTC bình thường. Protein ESR2 ở LNMTC gắn vào promoter của gen ESR1 và ức chế ESR1. Tương tự, giảm biểu hiện của ESR1 và tăng biểu hiện ESR2 cũng được thấy ở adenomyosis.
 
Kháng progesterone: gene HSD17B2 giải mã enzyme ly giải sự chuyển hoá estradiol thành estrone, bất hoạt estradiol ở NMTC, nhau thai và gan. Hoạt tính enzyme và biểu hiện của HSD17B2 giảm đáng kể trong mô LNMTC so với NMTC bình thường. Các điều trị với progesterone không thể kích hoạt hoạt tính enzyme HSD17B ở mô LNMTC. Để đáp ứng với progesterone, thụ thể progesterone của tế bào đệm sản xuất retinoids, làm biểu hiện HSD17B2 ở tế bào biểu mô. Tế bào đệm của LNMTC thiếu hụt thụ thể progesterone (PGR) sẽ giảm hấp thu retinol và tăng sản xuất acid retinoic. Tương tự LNMTC, mô adenomyosis cũng thiếu hụt thụ thể PGR. Một nghiên cứu gần đây gợi ý đột biến KRAS có liên quan đến tính kháng progesterone và đề kháng với điều trị progestin ở bệnh nhân adenomyosis.
 
Tóm tắt
 
LNMTC và adenomyosis có liên quan mật thiết về cơ chế phân tử. Các sự kiện làm gián đoạn liên kết cơ tử cung và NMTC như thai kỳ làm tăng nguy cơ adenomyosis. Tế bào NMTC bất thường có thể bị giữ lại trong cơ tử cung và tồn tại ở vị trí lạc chỗ này hoặc làm tổ, tồn tại và xâm lấn bề mặt phúc mạc hoặc BT thông qua dòng máu kinh ngược dòng. Hoạt hoá đột biến soma ở KRAS là sự kiện chính ở cả LNMTC và adenomyosis. Nhiều đột biến gen được thấy ở tế bào biểu mô LNMTC, trong khi, đột biến KRAS thường thấy ở đa số các tổn thương adenomyosis. Tế bào đệm ở cả hai mô đều biểu hiện sự sai lệch thượng di truyền, dẫn đến sản xuất quá mức estrogen, bất thường hoạt động estrogen thông qua ESR2 và kháng progesterone.
 
Nguồn: Bulun SE, Yildiz S, Adli M, Chakravarti D, Parker JB, Milad M, Yang L, Chaudhari A, Tsai S, Wei JJ, Yin P. Endometriosis and adenomyosis: shared pathophysiology. Fertil Steril. 2023 May;119(5):746-750. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.03.006. Epub 2023 Mar 15. PMID: 36925057.

Từ khóa: Lạc nội mạc tử cung và Adenomyosis có cùng sinh lý bệnh